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学术论文:引起精神分裂症患者出生的季节性差异因素
2018-12-20 13:15:02

引起精神分裂症患者出生的季节性差异因素

吴岳峰(介评高成阁(审校)

(西安交通大学医学院第一附属医院精神科,陕西西安710061)

精神分裂症(SCZ)是一种常见的精神疾病,发病率约1%,可严重影响患者生活,且多为终身性。SCZ可引起情感、认知和意志的严重障碍,可引起患者社会功能严重受损。由于遗传和环境因素均可能引起SCZ的发病,所以特定因素及其发病机理仍有待进一步阐明。在有限的几个已有特定病因学线索中,SCZ出生的季节性由Tramer1929年首次提出。根据Torrey等的综述,其中大部分得到了一致性的观察结果,即该疾病在冬季、早春呈高出生率以及(或者)晚春、夏季呈低出生率。在北半球,以后发展为SCZ的个体较多的出生于1月到4月这几个月内,而在南半球,则多出生于7月到9月之间。相对的,没有明确季节变化的近赤道地区未观察到类似的季节性差异。

虽然出生季节与精神分裂症的关系多被认为是毋庸置疑的,但该因素在个体上的影响未必非常明显。根据以往的大部分研究结果,与预期出生率相比,该疾病冬春季的实际出生率提高比例约在5%~10%。冬季出生与夏季出生的个体后期发展为精

神分裂症的相对危险度约为1.1~1.3。然而,因为出生季节可以影响绝大多数人,所以其可能的影响范围还是相当可观的。Mortensen等对一个175万丹麦人群队列进行了观察,得出出生季节对后期发展为精神分裂症的归因危险度为10.5%,而家族史中父母或兄弟姐妹患有精神分裂症的归因危险度为5.5%。有人认为这些观察结果可能是由年龄概率和年龄高发率引起的统计学假象,该观点目前已被驳倒。然而,关于季节性差异的原因提出的若干假说却仍未讨论出明确的结论。关于季节性差异研究所得到的一致性观察结果有可能与SCZ的发病机制有关。阐明该现象的特定原因可能会揭示SCZ的病因学机制,从而为该疾病的预防提供线索。回顾以往关于出生季节性差异与SCZ发病之间关系的研究结果,以此探讨可能引起该现象的原因。候选因素有:气象变量、孕期-围产期某些类型的感染、营养、外部毒素、母亲激素水平的变化以及父亲精子质量等。

气象因素的影响

季节性变动的气象因素可能直接或间接地与SCZ的出生季节性差异有关。候选因素包括环境温度、湿度(降雨)和正常日照时间。

其中最广泛研究的气象因素是环境温度。HareMoran发现环境温度与冬春季的SCZ出生有明显关联。然而,另外4份研究报道没有支持环境温度在精神分裂症出生季节性差异中的作用。McNeil等在夏季孕期的研究中没有发现SCZ出生和温度的联系,但是他们没有观察其他季节的温度影响。Tor-reyTorrey通过30年的观察发现SCZ的出生峰值出现在2月到4月这3个月。然而,他们没有发现在此期间每月温度的显著变化,所以他们的研究没有为SCZ出生与环境温度的关系提供证据。其他的研究把重心集中在降雨(或湿度)和日照周期,而且可能为这些因素的影响提供了依据。然而,关于这些因素缺乏更进一步的研究。

总的来说,一些数量有限的研究初步探索了气象因素对SCZ出生季节性差异的影响。同时,在此研究基础上得出结论尚存在技术上的挑战。气象变量可能与彼此或其他因素存在相互关系,如传染性疾病的流行。因此,应该将相关研究合并多个变量并进行周密设计以详细阐明相关因素。Murray等可能为此类研究设计提供一个例子(需要比较大的样本量)。他们从总人口中采样418,817,以孕期中每3个月为1,调查环境温度、雨水以及日照因素对于不同季节出生体重的影响。同时,一个比较相同人种和文化、不同气候环境下出生季节性差异的研究可能会为阐明气象因素提供线索。如果环境温度是最重要的因素,那么出生季节性差异可能与经度和纬度同样相关,因为经纬度可以影响温度。如果日照周期(或正常日照时间)是主要的因素,那出生季节性差异则可能与纬度关系较大,而与经度关系不大。目前,有些研究已经揭示了SCZ出生季节性差异中的一个纬度梯度,然而,其他的研究则没有。

感染的影响

由于大多数传染源都有季节性致病周期,有些研究人员假定SCZ的冬季高出生率可能与季节性的感染因素有关。气象变量也可能通过感染影响SCZ的出生季节性差异,然而,尚未得到相关研究的确证。感染在SCZ后期进展方面的影响已经被相关流行病学研究佐证。出生在城市中可能会因为高人口密度增加胚胎期、围产期和童年感染的可能性,这或许是SCZ的一个危险因素。此外,冬季出生在都市比乡下可能有更高的SCZ发病率,提示感染可能增加冬季出生个体罹患SCZ的风险。

个体对感染抵抗力的季节性变化或许也与该现象有关。Dowell提出,个体基于年昼夜周期基础上褪黑素分泌的改变所引起的生理水平的变化可能是引起个体对感染性疾病抵抗力变化的基本原因。环境因素的季节性变化对感染性疾病致病力的影响也可能是引起该现象的原因之一。若证明流感对SCZ的进展确实有影响,则进一步的问题就是该影响是否决定了SCZ冬季和早春的高出生率。如果妊娠第23月期的病毒感染是SCZ的高危因素,那么该流行病高峰后3~6个月应该出现SCZ的高出生率。Takei等观察了9462例出生于1971~1991年之间的丹麦SCZ患者,结果证明流感爆发4个月后,SCZ出生率的确上升。而且Takei通过1947~1969年间对荷兰10630例患者的研究中还发现了在流感高发的7年内,SCZ5月和6月出生率有明显上升;而在其他年份中没有类似情况出现。这些观察结果不支持流感会引起SCZ冬春季高出生率的假说,尤其是按照妊娠第23月期的病毒接触来看更是如此。然而,感染在妊娠后期的影响则未被否定,且可能具有进一步研究价值。如果妊娠第23月期是对引起SCZ感染的首要易感期,则夏季和秋季的感染应该会引起冬季和早春的SCZ高出生率。妊娠早期的风疹感染亦可能促进后期SCZSCZ谱系疾病的进展。同流感类似,风疹在冬春季也有发病高峰。其他在冬季(或冬春季)有发病高峰的传染病也被认为可能与SCZ高出生率有关。肺炎(或支气管炎)由于在冬季的发病高峰被认为与SCZ冬季高出生率有关。支气管炎可能在其流行后3个月引起SCZ出生率增加。麻疹也可能与SCZ相关。

可能存在的其他影响因素

3.1 营养

营养不良是最早提出的关于SCZ冬季高出生率的假说之一。其基本原理是季节性的营养摄入变化可能会影响孕妇和乳母的代谢状态。血浆钾离子浓度在秋季和冬季略有下降,由此可能导致新生儿出血性疾病。膳食维生素C通常在夏季达到高峰,从而出现母乳维生素C水平的季节性差异,并因而影响新生儿发育。蛋白质摄入不足通常出现在夏季,这也会影响胎儿大脑发育。

营养不良假说曾经是SCZ出生季节性差异较有可能被证实的理论之一。然而,尽管西方国家的食品供应已有改善,但此季节性差异仍然存在且存在波动,仍被继续关注研究。因此,营养不良对此季节性差异的影响或许不是很大。

3.2 外界物质(如重金属)

随着气候变化,不同季节中人体与多种金属的接触程度和暴露水平存在波动。由于发育过程中的神经系统对其所处化学环境的微小变化既可产生反应,所以不同季节人体对外界物质的暴露水平可能是产生SCZ出生季节性差异的原因。目前列入考虑的外界物质包括以锌、铜、硒为代表的重金属等。母孕期血清中锌含量偏低、铜含量偏高,则胎儿大脑发育早期将面临严重问题,可能导致SCZ等疾病。夏季血清和毛发中的锌富集程度可能比冬季要低。夏季进入妊娠早期的母亲如果出现血清低锌则可能与冬季SCZ高出生率相关。曾有研究报道缺硒可能导致SCZ谱系疾病并在小鼠试验中观察到神经系统异常表现。从9月至12月期间血浆硒水平可能比一年中的其他月份要低,SCZ出生季节性差异也许与此有关。

3.3 与父亲相关的因素

SCZSCZ谱系疾病进行的若干研究结果认为,父亲年龄过大与疾病的发生存在关联。此关联可能是部分由于精子质量下降,包括精子细胞自发突变引起的。

夏季的高温亦可能引起精子质量下降,从而增加冬季出生个体罹患SCZ的风险。近赤道地区,炎夏引起的精子质量下降可能会使受精率降低,从而减少冬季出生率。迄今尚未有针对夏季气温进行的研究。

3.4 母亲激素水平

部分研究人员提出一种假说,认为冬春季SCZ高出生率可能与内环境变化有关。哺乳动物通常由神经内分泌系统,通过松果体所产生褪黑素的水平将外界光照周期进行换能。神经内分泌系统包括雌激素及其调节体系,以及多巴胺、五羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质。褪黑素可调节促黄体生成素释放激素、黄体生成素以及人绒毛膜促性腺激素的分泌水平。由于这些激素可以调节雌激素的分泌水平,故褪黑素的这种作用可能是引起哺乳动物雌激素水平季节性变化的原因。

雌激素在大脑发育过程中可能有非常重要的作用,而且对于SCZ而言是一种预防性因素。随着季节变化,人体的神经内分泌系统中各种成分的含量也会发生变化,这其中就包括雌激素与其相关激素和神经递质。对存在明显季节性日照周期地区进行的研究表明,这些地区在阴暗的冬季中,人体垂体卵巢轴前系统的活动以及受精比例有所降低。因此,母孕期神经内分泌系统激素水平的季节性变化或许对SCZ出生的季节性差异存在影响。同时,孕期雌激素水平变化也可通过对DNA的甲基化和去甲基化来调控基因的激活与抑制,并可能对大脑发育产生影响,从而导致SCZ出生季节性差异。

据观察得到的结果,日照时间缩短的季节里,男性SCZ患者的出生率有所上升。

3.5 出生后婴儿发育期中的相关因素

除了影响胎儿大脑发育的因素之外,影响婴儿发育的多种因素也可能是引起SCZ出生季节性差异的原因之一。Xu等对婴儿进行了观察,发现婴儿发育过程中有显著并一致的季节性差异,出生后前两年最为明显。其研究结果表明,婴儿在春季和夏季身高增长比较显著,而秋季和冬季体重增加更为显著。此外,婴儿发育过程中也许还有其他方面存在季节性差异,这些差异对后期发展为SCZ可能有作用。目前针对这一问题仅有很少的研究。

生殖的季节性差异

总的来说,随着季节变化,人类的生殖水平会发生波动。如果跟全人群相对照,SCZ患者父母存在特殊或高于平均水平的生殖规律,则除了上述各因素外,这种生殖规律也可能成为SCZ出生季节性差异的原因之一。Huntington最早提出,父母受精的季节性变异可能导致SCZ出生规律的季节性变化。如果该假说成立,SCZ患者的健康同胞兄弟姐妹的出生率应该与SCZ患者的出生率存在相同的季节性差异。

HareMcNeil等的研究成果从一定程度上支持了生殖季节性差异的影响。一项大规模的研究表明,SCZ患者的健康兄弟姐妹在出生率上与SCZ患者存在相似的季节性差异,只是表现相对不那么显著。然而,若将研究中的对象按照出生年份分为4(1950~1954,1955~1959,1960~1964,1965~1969),则此4组之间,无论在患者组还是同胞组中,出生的季节性差异均有不同,其中1955~1959年患者组较低温度的半年(11月至来年4)SCZ出生率升高最为显著,而其他年份中患者的冬季出生率并无显著升高。相比之下,1955~1959年健康同胞组的出生率升高于其他年份组相比没有明显变化。可见,即便患者与健康同胞在出生率上可能存在较弱的相似性,那些可以显著提高SCZ冬季出生率的因素未必对健康同胞的出生率季节性存在重要影响。

尽管仍需更大样本量的研究调查,但是目前的研究已说明,单纯依靠生殖水平的变异来解释SCZ出生的季节性差异是不够的。即便生殖确实存在影响,实质上亦可能是其他因素的影响。同样的,在探讨生殖水平季节性变动对SCZ出生的影响时,引起其变动的因素也应该得到合理的解释。

胚胎期/婴儿期哪个阶段最具易感性

由以上讨论可见,在研究SCZ出生季节性差异相关因素的过程中,胚胎期和婴儿期最具(最不具)易感性的阶段是个决定性问题。一个存在季节性变异的因素能否引起的冬季高出生率或夏季低出生率)取决于其季节峰值与胚胎期(婴儿期)易感期的关联程度。有研究证明,胎儿在子宫内的第23月期对大脑伤害最具易感性,而这些伤害可能导致日后发展为SCZ。其中包括尸检提示的异常神经元迁移、第23月期母亲频繁流感感染和皮纹异常。然而,亦另有研究强调了妊娠期其他阶段的作用。

有的研究指出,13月期内发生营养不良可能发展为SCZ。此外,尽管产科并发症可能是妊娠期进行性损伤的结果,其增加仍提示围产期和产后损伤亦可能提高SCZ的风险。综上,对可能引起SCZ季节性差异各因素的最易感期仍有待阐明。而且对于不同因素的易感期亦有不同,例如,营养不良在第13月期最具破坏性,而病毒感染则可能在第23月期最具破坏性。对不同季节不同条件下不同人群进行周密设计的关于某因素的对照研究可能有助于这一问题的调查。动物实验也可能有帮助。

分子机制和病理生理学机制的研究

除了流行病学调查之外,以上探讨各因素的分子和生理机制以及这些机制与SCZ的病理生理基础之间的关系也应该进行研究分析。如果能够通过流行病学以及其他研究得到某种比较明确的特定因素,则进行进一步的动物实验可能会有助于探索该因素具体是如何在胎儿或婴儿的大脑发育、以及行为模式方面发挥作用的。像环境温度、湿度、日照时间以及妊娠期或婴儿期某些感染等变量是可以通过动物模型进行对照试验的。现有的新技术已经使这种研究成为可能。通过微阵列技术,某些因素在特定器官(尤其是大脑)所引起的基因表达改变可被检测出来,从而可以进一步通过对转基因动物或其他动物的基因操作研究此类基因的具体作用。

迄今为止,已经有少数研究对环境因素与动物大脑发育的关系进行了调查分析,其中大多数并非局限于对SCZ的病因学研究。MaumenkoMaslo-va观察到,对孕期后1/3时期的大鼠进行寒冷应激刺激可能导致其后代成年后对情绪应激刺激的反映减退。他们讨论认为母亲肾上腺皮质可能对子代的丘脑-垂体-肾上腺(HPA)系统存在调节作用。Imai-Matsumura等研究了低温和高温对大鼠胎儿新陈代谢的影响。将足月的孕期大鼠分别置于35~3724~250~103种环境温度中,发现低温引起了胚胎下丘脑葡萄糖利用率下降。Ehrstrom等研究了冷却应激刺激对围产期大鼠胚胎大脑中去甲肾上腺素周转的影响,发现将胚胎暴露于25下进行20 min的冷却可引起其皮层中去甲肾上腺素的周转明显加快。

胚胎期感染(尤其是流感)对大脑的影响也通过动物实验进行了研究。Cotter等的报道中提出,胚胎第23月期暴露于流感病毒可能引起小鼠海马锥体细胞紊乱。另有研究小组观察到,母孕期感染流感可能导致新生小鼠大脑中Reelin、神经元一氧化氮合酶(nNOS)以及神经胶质纤维蛋白原酸性蛋白质(GFAP)水平改变。

出生后基因调控机制可能成为未来可能的研究焦点之一。在生命体的不同生命阶段,这种基因调控机制对不同器官组织中适宜的基因表达至关重要具有试验评估意义的后天基因状态改变可能引起多种疾病,其中包括精神疾病。通常来说,后天的基因表达是随机控制的;然而,激素水平、外界物质、环境损伤等因素也能影响其控制。胎儿和新生儿的基因表达状态可能会受到随季节变化的激素水平、金属摄入以及其他因素的影响,而这种改变可能与SCZ出生的季节性差异有关。有意思的是,后天的基因改变是半稳定性的,也就是说,部分改变是可以遗传的。可以推论,后天的基因改变可能是某些复杂疾病的原因,其中包括SCZ。因此,某些与SCZ出生季节性相关的因素可能是通过后天基因表达的改变来发挥作用的,而这些改变可以部分的遗传给后代。

由以上讨论可见,很多研究对SCZ本身的出生率季节性差异进行了调查分析,同时也有少数研究对引起季节性差异的原因进行了分析。可能与原因相关的因素包括气象因素(包括温度、湿度、日照时间等)、感染、外界物质(如重金属)、母亲激素水平、父亲精子质量以及婴儿发育等。其中研究得最为广泛的因素是温度和病毒感染(包括流感)。然而,此类因素与SCZ出生季节性差异的关系迄今尚未得到证实。研究这些因素与SCZ出生季节性差异的关系存在一些难点。像气象变量、感染的流行以及其他一些季节性变量之类的因素,通常具有彼此之间的关联性。此外,胎儿期(/或婴儿期)中有些阶段对某些可能导致SCZ的破坏性因素具有最易感性(最不易感性),而这些特定阶段的具体分布尚待确定。尽管公认第23月期可能是最易感期,但孕产期的其他阶段也应该有关系。对不同地区、不同年份中具有不同模式的候选因素(例如气象变量和感染)进行周密设计的对照研究,并对研究结果进行多因素分析,可能有助于得到结论。

 

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来源:国外医学(医学地理分册),2006.3



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